竹摇清影罩幽窗，两两时禽噪夕阳！斗转星移间初夏如约而至，轻风吹斜阳，梦里青草香，比之往昔少了几分车如流水马如龙的喧嚣，多了些许花自飘零水自流的惆怅。忆往昔，回首远眺，心有万丈光芒的少年在夹杂着彷徨和期待的征程之路上再战一年，花千树，香如故，莫愁前路无知己，天下谁人不识君。
整体概况
2021年全球生物药市场规模达到了4300亿美元，占到了全球医药整体市场规模的1/3，预计将在2029年达到6000亿美元。过去五年间，全球生物类似药市场以近50%的CAGR飞速发展，在2021年达到了200亿美元的规模，欧美两大市场占比超过80%，预计未来十年仍将以15%以上的CAGR持续快速增长。
2021年全球销售额TOP100药品中，单抗等生物大分子药物共55个，销售收入占比64%。生物药占据了TOP10药品中的6席，除去疫苗产品外，2021年全球销售额TOP20生物产品均为单抗和抗体融合蛋白；各产品销售额均在30亿美元以上，其中近一半的产品收入在50亿美元以上；美国市场处于核心地位，TOP20中85%的产品美国市场收入在全球销售额中的占比在50%以上；除奥瑞珠单抗外的其他19个产品均已获批进入中国市场。
2021年全球销售额TOP20生物药(非疫苗)
观美国，可知天下，在疫情肆虐的大背景下，2021年美国医药市场整体规模（以发票金额计）再创新高，稳步提升至5800亿美元，蓬勃发展的生物药品在整体销售额中的占比达到了45%，预计将在在2030年将达到3400亿美元的规模，份额占比提升到50%。
美国生物类似药市场以68亿美元的业绩为不同寻常的2021年画上了圆满的句号，近5年CAGR达到了147%。随着甘精胰岛素、雷珠单抗等多个新领域产品以及阿达木单抗首仿生物类似药的陆续上市，预计美国生物类似药市场规模将在2023年突破100亿美元。销售之外，受疫情影响，无论是药政注册还是新品上市再或是法律诉讼，好像都被按下了减速键，但“首个眼科产品获批”、“首个生物类似药被授予可替换资格”以及“在市生物类似药平均渗透率突破50%”等一系列里程碑式的骄人战绩还是让貌似波澜不惊的过去一年闪耀出了应有的璀璨光芒，恰似暖阳的余辉不再刺眼却依然灿烂。
获批&上市
2021年的前350天里只有Mylan的Semglee和三星的Byooviz两个生物类似药获批，前者是第一个真正意义上的甘精胰岛素生物类似药，虽然本质上只是给当年以505(b)(2)获批后又转换为BLA的已在市产品加了个新身份，但依然意义重大，一方面使得胰岛素成为了美国生物类似药家族的新成员，另一方面首个获得FDA授予可互换资格生物类似药的头衔使得自动替换在操作层面不再仅停留在理论上；后者是美国首个雷珠单抗以及首个眼科类生物类似药，“新分子+新领域+新疗法+新选择”的崭新一条龙给未来带来了充满青春活力的无限希望。
就在大家都觉得2021年美国获批生物类似药数量将以两个惨淡收关时，礼来的Rezvoglar和Coherus的Yusimry在12月17日相继获批，最终获批数量定格在4个，算是稍稍止住了去年的颓势。Rezvoglar成为Semglee之后美国第二个获批的甘精胰岛素生物类似药，基本类似的套路只是头顶少了可互换资格的光环，Yusimry是Coherus继Udenyca后获批的第二个生物类似药，也是第八个与Abbvie完成和解的阿达木单抗生物类似药，按照和解协议将于明年年底登陆美国市场。
2022年至今的前4个月里，美国生物类似药家族再添两元，Kashiv的Releuko以及Amneal的Alymsys分别于2月和4月获批，两个产品分别成为第三个获批的非格司亭和贝伐珠单抗生物类似药。
2021-2022美国生物类似药获批一览
（截至4月底）
从审评时长看，除Releuko以外的5个产品均在申报一年后即最终获批，过程相当顺利，也反映了随着过去几年申报经验的积累，各主要公司在注册文件本身质量有保证的大前提下对于美国生物类似药注册体系以及FDA审评思路的理解都愈发透彻。唯一例外的Releuko早在2017年7月便已申报，由于一系列研发和现场检查中出现的质量问题前后历经4次CR才最终过关，一年收一次直到把CRL拿到手软也算开创了审评界先河，1693天的审评时长使得Releuko以163天的巨大优势超越Sandoz的Ziextenzo升至历史第一，作为为数不多的美国本土生物类似药生产商，Kashiv及其收购前身Adello面对无尽的磨难时百折不挠的精神依然值得肯定，该案例再次印证了建立在高质量基础之上的高速度才是有意义的。
Semglee已于去年底上市，Byooviz和Yusimry分别受限于罗氏和艾伯维的和解协议仍需继续等待，礼来尚未公布Rezvoglar的上市计划，连同另外两个将由Amneal进行销售的产品，预计最快均将于今年下半年进入美国市场。
Ruxience等3个生物类似药在2021年成功上市，数量上相较上年再次减少，距离获批时间间隔最久的达到了7个月，最短的仅用时1个月，目前三个产品均已无诉讼问题。Riabni和Nyvepria分别成为第三个和第四个在美上市的利妥昔单抗及PEGGCSF生物类似药，Semglee则成为第一个上市的胰岛素类生物类似药。
20201-2022年美国生物类似药上市一览
（截至4月底）
截至目前，美国以351（K）途径申报的生物类似药获批总数量和上市数量已经分别达到了35个和21个。从产品类型看，共涉及维持治疗、抗肿瘤和自体免疫三大领域的11个分子，其中数量最多的阿达木单抗共有7个生物类似药获批，数量最少的阿法依泊汀和雷珠单抗均只有1个生物类似药获批，曲妥珠单抗以5个生物类似药获批且全部上市的战绩成为当下竞争最为激烈的产品；从公司看，共涉及包括了原研创新型、专注研发型以及大型仿制药公司在内的11家公司，其中Pfizer以8个产品获批和6个产品上市的双第一战绩独占鳌头。获批未上市的14个生物类似药有10个受限于专利，其余则主要因为商业化策略暂未上市。
渗透&价格
对于美国生物类似药的渗透而言，如果说2019年是小荷才露尖尖角的初显锋芒，2020年是芝麻开花节节高的再下一城，2021年则迎来了千树万树梨花开的竞相开放，欲与天公试比高，战地黄花分外香。在已上市生物类似药通过彼此之间以及与原研药的竞争不断拉低市场整体价格的大背景下，美国的医药支出得到了极大地节省，根据AAM报道，2020年生物类似药节省医药支出达到了79亿美元，并预测将在未来五年至少再节省850亿美元支出。
自Sandoz的非格司亭生物类似药Zarxio于2015年进入美国市场以来，生物类似药几年来在节省开支方面的巨大作用使得流通渠道中的各方开始对其逐渐表现出积极的态度，随着各大生物类似药公司在推广教育方面的不懈努力加以法律药政的积极助推，各方对于生物类似药的理解认识和接受程度都得到了极大的改善。时过境迁，虽然部分生物类似药依然在多个环节面临着原研产品各种形式的顽强抵制，但潮流不可逆转，发展初期的暗黑时代已经一去不复返。大环境的显著改善极大地促进了生物类似药再过去一年里的加速渗透，多个分子的市场销量份额都得到了大幅的提升，对于产品和企业本身而言，集团优势也逐步形成，接连两个产品可互换资格的授予也使得生物类似药未来发展的前景更加光明。目前在市生物类似药数量已经达到了21个，随着明年重磅产品Humira和解日到期后多个生物类似药的陆续加入以及疫情缓和后FDA审评速度的加快，生物类似药的渗透速率将进一步提高。
从具体数字看，截至2021年底，拥有生物类似药在市销售的7个产品的生物类似药市场（不含年底上市的Semglee）销量份额均在35%以上，渗透的力度在抗肿瘤领域尤为明显，贝伐珠单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗三个产品生物类似药占比都在去年突破了50%，7个分子中有4个在市生物类似药数量在3家及以上。非格司亭生物类似药自Zarxio上市经过五年多的发展将份额提高到73%，成为了当下生物类似药销量占比最大的产品；英夫利昔单抗涉及的两个2017年便已上市的生物类似药在原研的不懈狙击下在过去一年难能可贵的实现了12%的增长，将整体份额提升到27%，依然是当下渗透最慢、销量占比最低的产品；由Celltrion的Truxima和Pfizer的Ruxience组成的利妥昔单抗生物类似药产品群，去年份额增长达到了33%，成为了2021年渗透速度最快的产品；从具体单品份额看，Sandoz的非格司亭生物类似药Zarxio以59%的份额排名榜首， 7个分子排名榜首的7个生物类似药中有5个为首仿产品，其中PEGGCSF的首仿产品Fulfila以8.2%的份额排名全部首仿产品末尾。
Celltrion的利妥昔单抗生物类似药Truxima于2019年11月上市，成为了目前有生物类似药在市销售的7个分子中最晚上市的首仿产品，距今也已经过去了两年半的时间，而最早的Zarxio上市已经是六年半之前的事情了，各分子首仿产品后多个竞品相继上市，虽然不同分子生物类似药竞争产品数量和入市持续时长均有所不同，但都不同程度的通过竞争拉低了整体市场价格。当前最低产品ASP价格相比于生物类似药上市之前的原研品价格降幅在32%-73%之间，6个产品的降幅超过了50%。渗透时间最久的非格司亭价格降幅最大，突破了70%；近年来只有一家生物类似药在市销售的阿法依泊汀价格降幅最小，接近33%。罗氏抗肿瘤三件套对应的生物类似药均于2019年才开始进入市场，但降价幅度均超过了50%，竞争最为激烈的曲妥珠单抗降幅更是达到了60%。
策略&管线
生物类似药的江湖也像极了一座围城，城里有的人想出来，见好就收、量力而行，事了拂衣去、深藏功与名；城外有的人想进去，无限憧憬、心之所向，明知山有虎、偏向虎山行。江湖圈儿里的事儿没有对与错，角度不同、策略有别，适合自己的才是最好的，但无论时光流转、岁月更迭，眼前的刀光剑影从未停歇，耳边的鼓声阵阵不曾告别，纵使故人已去，江湖中依然流传着你的传说。
时势造英雄，一苗得天下，宇宙大药厂Pfizer凭借着过去一年里新冠mRNA疫苗Comirnaty的现象级表现重返头号霸主宝座，813亿美元的逆天战绩让各路大佬望而却步，卖生物类似药赚的那点儿钱着实沧海一粟、不可同语。生物类似药之于Pfizer终究只是不求天长地久的匆匆过客，在研管线清单上早已没有了昔日故人的身影；
纵使相逢应不识，尘满面，鬓如霜，昔日迈兰今晖致，看我几分像从前？伴随合并一跃升级为全球头号仿制药巨头的Viatris在全球战略调整的大背景下最终决定以33亿美元将全球生物类似药业务出售给全天候战略合作伙伴Biocon，看似突然、倒也释然，此前一直依靠外部资源发展生物类似药的借力之路终于还是走到了尽头，挥手告别之际留了12.9%的股份证明我曾经来过也从未真正离开；
有一种爱叫做分手后还可以当兄弟，一起携手走过10年光阴的Samsung和Biogen最终在今年官宣分手，留下爱情结晶Samsung Bioepis交由Samsung一人抚养，Samsung虽然为此付出了23亿美元的天价分手费，但与Biogen的亲情犹在，双方以欧洲为主的多个市场的销售合作仍将继续下去；
告别仿制药一哥宝座的Teva多少有些落寞，这一退可能就是一辈子，一直提携的韩国小弟Celltrion未来还想单干，让如今的二哥倍感凄凉，然而有一种胜利叫做撤退，心若在、梦就在，雕栏玉砌应犹在，只是朱颜改；
永远争第一的Sandoz依然执着的在前进的路上不舍昼夜、只争朝夕，立志要用实际行动证明给富豪老爸看自己还是很努力的，不要总是动不动提分家，自研和外部引进的一波新品种即将开花结果，2030年60亿的梦想依然美好；
一腔热血洒春秋, 壮志不负少年头，志存高远的Hikma在几番思虑过后正式出道入圈，再过去的一年先后携手两名小伙伴约定一起闯荡，出发啦，不要问那路在哪，迎风向前是唯一的方法。
美国市场在研主要生物类似药预计上市时间表
生物类似药管线重叠产品概况一览
从具体产品看，致力于玩转美国市场的各位大佬均持有多个处于临床末期或处于FDA审评阶段的产品，基本均为未来几年来原研产品主要专利到期后可以实现近期上市的产品，产品的相似性相对较高，其中地舒单抗等多个产品出现了重叠，这些重叠产品的当前原研产品美国市场销售均在20亿美元以上。如果说以Zarxio为代表的非格司亭和EPO等第一波生物类似药开天辟地、筚路蓝缕，拉开了美国市场生物类似药蓬勃发展的序幕，以贝伐珠单抗等罗氏抗肿瘤三件套和阿达木单抗等类风关三剑客为参照目标的第二波单抗和抗体融合蛋白类生物类似药承前启后、再接再厉，开创了当前生物类似药发展的大好形势，那么以乌司奴单抗为代表的的第三波生物类似药厉兵秣马、摩拳擦掌，即将在万众瞩目中登上舞台，肩负着将生物类似药做大做强的目标下实现突破的历史使命。
Teva依然坚持自研和外部引进两个条腿走路，目前生物类似药在研管线中两个渠道的产品数量占比基本一致，其中外部引进产品主要来自于Alvotech，双方与2020年8月达成针对美国市场的战略合作伙伴关系，合作产品中进度最快的阿达木单抗生物类似药将于明年登陆美国市场；Sandoz近年来开始走外部引进为主以求提速和降低风险的路线，现有管线产品分别来自于Polpharma、EirGenix、Gan&Lee等多个合作伙伴，与Biocon在2018年达成的战略联盟也将在未来为其进一步丰富产品线；Celltrion在小分子化药领域试水过独立销售后未来也有意进一步拓展到生物类似药领域，目前进度最快的阿达木单抗今年已实现申报；Samsung未来依然会专注于研发和生产，美国市场销售会继续由默沙东、渤健等合作伙伴负责，新产品中进度最快的贝伐珠单抗依然处于FDA审评中；Amgen的三个产品均已处于3期临床阶段，进度最快的依库珠单抗已经实现了与原研公司的和解，可于2025年在美上市；Hikma和Amneal等近年转型的传统小分子仿制药公司在初期仍将以通过外部合作囤积产品、逐渐丰富产品线为主要策略，未来不排除随着自身在该领域的的发展从注册销售拓展到独立进行生产。
诉讼进展
2013年11月，Amgen与Sandoz在加州北区联邦地区法院展开的关于BPCIA框架下专利舞蹈交互数据的纷争宣告了以BPCIA诉讼形式进行的生物类似药与原研公司之间的专利大战正式开场。此后8年半的时间里，这片市场之外的第二阵地上炮火连天、硝烟弥漫，双方剑拔弩张、唇枪舌战，既有耗时多年、身心俱疲的拉锯战，也有光速秒解、以和为贵的短平快，不管输赢，无论成败，一个个鲜活的案例都在生物类似药的发展史上写下了浓墨重彩的一笔。
美国历年BPCIA诉讼数量
截至2021年底，美国累计BPCIA诉讼数量已经达到了50起，其中不乏一些双方针对同一产品在不同地区或针对不同专利发起的同源性诉讼。从范围上看，2013年-2021年间在负责初审的地区法院层级总共由Amgen、Genetech、Janssen和Abbvie四家原研药公司针对目前有生物类似药获批的阿达木单抗等全部9个分子向Celltrion等14家集团公司提起诉讼，共涉及30个生物类似药（部分未获批）；从时间看，2017（11起）和2018（12起）两年成为诉讼发起最为集中的时间段，占据了全部诉讼数量的近一半，随后开始回落，近三年分别各有5、4和3起诉讼提出。
从公司表现看，Amgen分饰原告和被告两角，成为了诉讼涉及公司中最为活跃的那个，作为原告发起了16起诉讼，作为被告承接了8起诉讼，两项数字均为各公司之最，Genetech以提出15起诉讼的数量排名原告第二，Celltrion和Sandoz分别以7起和6起的数量排名被告的第二和第三；从耗时看，Sandoz的非格司亭生物类似药Zarxio和Celltrion的英夫利昔单抗生物类似药Inflectra从最初被诉到最终胜诉均历时近五年，成为拉锯时间最长的生物类似药产品，Sandoz的阿达木单抗生物类似药Hyrimoz从被诉到最终与原研和解仅历时2个月，成为诉讼耗时最短的产品；从结果看，在针对30个产品发起的诉讼中，最终有20个产品以和解告终。
目前只有Samsung Bioepis的贝伐珠单抗生物类似药（SB8）一个产品的诉讼仍在进行中，该产品BLA于2019年9月申报，至今仍未获批，2020年6月被原研Genetech以侵权14个专利告上法庭，目前案件处于停滞状态。2021年的三起BPCIA诉讼全部来自于Abbvie与Alvotech之间的高浓度（100mg/ml）阿达木单抗生物类似药侵权之争, 今年3月双方已和解。
BPCIA诉讼很多情况下属于杀敌一千、自损八百，双方都没有必胜的把握，瞬息万变的市场形势下诉讼的投入和产出比决定了各自解决问题的策略和决心，Amgen的依那西普案例淋漓尽致的展现了原研在占据主动时生物类似药的“有心杀敌、无力回天”，但更多情况下并不占据绝对优势的原研公司在面对生物类似药基于自身判断下“寇可往、吾亦可往”的坚定信念和冒险策略时最终还是以各退一步的和解收尾，但像Amgen这种眼中没有平局只有胜负的顽强斗士着实生猛，其在捍卫自身多个产品主权过程中展现出的大无畏精神足以撼动众多对手。
BPCIA诉讼并非解决生物类似药与原研之争的唯一利器，截止目前的众多案例主要还是集中在针对第一波和第二波重磅产品生物类似药渗透初期展开的，随着众多生物类似药的成功上市和加速渗透，部分原研公司在大势已去的情况下理性的选择了非诉讼和解等更为缓和的方式去面对。对于生物类似药公司而言，除了被动的接收应战诉讼，更加积极主动的通过多方复审（IPR）的方式去无效原研专利往往也会起到事半功倍的效果。在当前已在美国上市的21生物类似药产品中，共有16个涉及BPCIA诉讼，其中有11个选择了专利解决前的冒险上市。
近年来诉讼案件的减少与疫情的影响有一定关系，但更多的还是因为目前恰好处在针对前两波老药的挑战与后续第三波重磅新产品挑战的间歇期，老药过后针新药的申报和诉讼将成为未来几年新的看点。
产品表现
1. 阿达木单抗（Adalimumab）
黄沙百战穿金甲，不破楼兰终不还。暮年的王者在告别之际已无需再用华丽的战绩证明自己一生的伟大，而心中那份经久不息的热爱和年少轻狂的梦想依然激励着那个曾经的少年拼尽最后一丝力量闪耀出最绚烂的光芒，几分不舍、些许留恋，白日放歌须纵酒、青春作伴好还乡。
19年间的27次涨价最终让Humira在2021年达成了“破二”的夙愿，虽然因为不可抗力丢掉了年度药王桂冠，但单年206.94亿美元、历史累计1927亿美元全球销售额的壮举已经足以彪炳史册。2022年的专利告别战已经打响，独领风骚的时代以即将画上句号，时不我待，只争朝夕。
Humira历年全球销售额一览
2021年，Humira美国市场整体价格相比上年提升了约8%，销售额在全球总收入中的占比继续提升至近18年来最高的83.7%，仅次于上市元年的87.8%。销量在去年突破1000万支的基础上进一步增长了8%，从包装形式看，当前共有注射笔和预装式注射器两种包装形式，前者销量份额进一步提升至89%；从规格看，整体份额进一步向100mg/ml的大规格产品转移，从2019年的48%提高到了80%，成为原研抵御生物类似药的又一道屏障。相比于最早获批的50mg/ml规格产品，Abbvie于2016年推出的100mg/ml产品在处方上进行了改变，枸橼酸的去除减轻了患者注射时的疼痛感，使用效果更佳。
美国市场阿达木单抗生物类似药和解及注册情况一览
近5年的时间里，Abbvie已经与10家公司达成和解协议，其中Amgen在时间上占据优势，最早可在2023年1月便进入市场，领先其他公司至少半年，BI是目前唯一被FDA批准授予可互换资格的生物类似药，Alvotech则具有其他各家没有的大规格产品，群雄纷争中鹿死谁手将成为未来生物类似药进入市场后的一大看点。除上述已和解公司外，在欧盟已经获批的Celltrion的阿达木单抗生物类似药Yuflyma (100mg/ml)也已处于FDA审评过程中，最快将于今年获批
2. 贝伐珠单抗 (Bevacizumab)
折戟沉沙铁未销，自将磨洗认前朝。夕阳西下、落日余晖，大江东去浪淘尽的伤感不时涌上心头，滚滚浪花中泛起心中的波澜，曾经的叱咤风云在谈笑间灰飞烟灭，一眼望去，留下的只是无尽的落寞与孤单。
在以Amgen/Mvasi、Pfizer/Zirabev和齐鲁制药安可达为首的多个生物类似药竞品在全球范围内美、欧、中三大主要市场的合力围剿下，2021年的Avastin全线溃败，销售额进一步暴跌49%，以30.56亿瑞士法郎（折合33.6亿美元）的惨淡收场，刷新了近十年来的最差战绩，在欧美两大最主要市场彻底崩盘之后，颓势已不可逆转。
2021年，原研产品Avastin美国市场销售收入为9.22亿瑞士法郎（约合10.13亿美元），下滑49%的同时，美国市场在近十年全球收入中的区域占比首次跌至30%。Amgen的贝伐珠单抗首仿生物类似药Mvasi凭借上市两年来的良好表现，销售额从2019年的1.21亿美元飙升至8.26亿美元。从销量看，美国市场贝伐珠单抗的2020年整体销量相比上年增长了7.2%，达到了215万支，其中Mvasi的份额从2019年的4%猛增至48%，成为近两年来渗透增速最快的生物类似药单品，原研品Avastin份额由60%进一步下滑至32%，Pfizer的Zirabev去年也实现了突破，份额由4%提升至20%。从规格看，100mg/4ml和400mg/16ml规格产品的差距不大，前者以50.9%的份额略占优势。整体市场价格进一步下滑，当前2022年第一季度最低平均销售价格（来自Mvasi）已降至34美元/10mg，相当于原研品价格的52%。
除了目前已经在市销售的Mvasi和Zirabev外，Amneal与MAbxience合作的Alymsys 已于今年4月获批、此外Sandoz和百奥泰合作的BAT1706 (2021年1月接受审评)、Mylan和Biocon合作的MYL-1402O(2020年3月接受审评)、Samsung Bioepis的SB8 (2019年11月接受审评)和Celltrion的CT-P16 (2022年4月申报)四个贝伐珠单抗生物类似药均已处于FDA审评阶段，未来该产品的美国市场竞争将会愈演愈烈，此前寄希望依托于“中国临床数据+美国桥接研究”方式申报美国BLA的IBI-305已经暂时停止了前进的脚步，信达于本月官宣终止了始于2020年初的与Coherus就该产品展开的合作。
3. 曲妥珠单抗 (Trastuzumab)
物是人非事事休，欲语泪先流。山河渐远，往事如烟，苍茫的古道上向着故乡的方向渐行渐远，月落乌啼、江枫渔火，寂静的寒夜里梦回过往，那是你年轻时的模样，承载着无尽的骄傲与荣光在风中飘荡。
早已深陷囹圄、四面楚歌的的Herceptin欲哭已无泪，心有余而力不足，悲情的交出了26.94亿瑞士法郎（约合29.6亿美元）的答卷，28%的四连跌毫无悬念，比失败本身更痛苦的是面对失败时的万般无奈，规律使然也好，使命已尽也罢，胭脂泪，相留醉，几时重，自是人生长恨水长东。
2021年，原研产品Herceptin美国市场销售收入为6.36亿瑞士法郎（约合6.99亿美元），相比2020年53%的下滑以及美国市场23.6%的占比均创造了历史新低。2021年的美国曲妥珠单抗生物类似药之争依然是五强争霸的格局，在各方合力之下，生物类似药市场整体销量份额已经从2019年的1.5%快速提升至50.2%。2021年该产品的整体美国市场销量继续下滑至134万支，其中的67%来自于150mg小规格产品。2021年首仿产品Amgen的Kanjinti在去年17%的年度份额基础上进一步提升至30%，领跑各路生物类似药，4.79亿美元的美国市场销售额相比上年略有提升，Pfizer的Trazimera和Viatris的Ogivri分别以9.1%和8.9%的占比紧随其后，两个产品的上市时间仅次于Kanjinti，分别延后了7个月和4.5个月。分别由Teva和Organon负责销售的Herzuma和Ontruzant两个产品的份额还相对较小，均未超过2%。当前最低平均销售价格（来自Amgen）已降至40.5美元/10mg，相当于原研品价格的48%。
图片
除当前在市销售的各家外，Sandoz与Eirgenix合作的EGI014 (2021年12月申报 )以及Tanvex的TX-05(2021年10月接受审评)两个产品均已处于FDA审评过程中，Prestige的曲妥珠单抗生物类似药已经完成III期临床，预计将于今年下半年申报BLA。我国的复宏汉霖在2020年将其曲妥珠单抗生物类似药HLX02的美国和加拿大商业化权利授予Accord，进一步扩大了合作范围，继出口欧洲后有望在未来登陆美国市场。
4. 利妥昔单抗（Rituximab）
醉里挑灯看剑，梦回吹角连营。忆往昔，开天辟地、横空出世，风华正茂的脸庞绽放着充满青春力量的光芒，战鼓擂，气吞山河、马蹄飞扬，每一次胜利的回眸都在诉说着那段独一无二的过往。向阳而生、逆风而行，纵使雨打风吹去，中流击水再出发。
同样的节奏，一样的步伐，作为全球第一个上市的抗肿瘤单抗，也是Roche三件套中最早上市以及历史销售峰值最高的产品，Roche的利妥昔单抗原研产品Mabthera/Rituxan ( 分别用于欧洲和美国市场)也紧随Avastin和Herceptin在过去的一年遭受重创，在2018年欧洲市场沦陷后持续第四降，全球销售额下滑了39%，最终以25.65亿瑞士法郎（约合28.2亿美元）收关。
2021年，原研产品Rituxan美国市场销售收入为15.52亿瑞士法郎（约合17.05亿美元），相比2020年下滑了46%，占到了原研产品全球销售额的61%。在生物类似药的渗透上也保持了与三件套中另外两个产品相同的高速推进，以Teva销售的首仿产品（来自Celltrion）Truxima为首的三家生物类似药协力将生物类似药的份额由2019年的1.6%提升至59%。2021年该产品的整体美国市场销量为219万支，与上年基本持平，其中的56%来自于100mg/10ml的小规格产品。原研全年份额由74%下降至41%，依然暂时领跑市场，Pfizer的Ruxience以33%的全年份额反超占比26%的Truxima，升至生物类似药份额第一名，4.5亿的美国市场销售额相比上年提升了174%，2021年上市的Amgen的Riabni份额不足1%。当前最低平均销售价格（来自Teva）已降至50.7美元/10mg，相当于原研品价格的63%。
除当前在市销售的3家外，后续针对美国市场的竞品相对比较匮乏，除了此前已经放弃美国市场的Sandoz以及因III期临床结果不尽如人意放弃该产品的Archigen外，数据显示针对欧美市场进行该产品研发的Dr Reddy’s已经完成III期临床阶段，有望在今年完成申报。
5. 非格司亭（Filgrastim）
壮心未与年俱老，死去犹能作鬼雄。想当年，金戈铁马、气吞山河，普天之下、莫非王土，观今朝，满面尘灰、风鬟霜鬓，白衣苍狗、如梦无常，俱往矣，对酒当歌、人生几何，老兵不死, 只是凋零。
2021年，Amgen的非格司亭原研品Neupogen的全球销售额连续第八年下滑，已降至1.68亿美元，占比降至历史新低60%的美国市场销售额也毫无悬念即将跌破1亿美元，全球整体下滑速度在上年稍有缓和后再次反弹提升至25%，战斗还要继续，带着低谷究竟在何处的灵魂拷问继续游荡。
2021年，原研品Neupogen的美国市场销售额降至1.01亿美元，相比上年再降30%。整体市场量为225.4万支，相比上年几乎没有变化，其中预装注射器产品占比已经上升至82%。从市场竞争来看，依旧是2018年以来四强争霸的传统局面，Teva的Granix夹在原研产品和Sandoz/zarxio以及Pfizer/Nivestym两个生物类似药之间，哪边都不占，虽然是特殊时期的特殊产物，但一直以来都是参与竞争的一股主要力量。如果将351(a)产品Granix排除在外，两个非格司亭生物类似药的市场份额已经达到72.8%，成为当前渗透率最高的分子。Zarxio在过去一年将份额提升至58%，除上市最早外也是当前已上市生物类似药中份额比例最大的产品，Pfizer的Nivestym以14%的份额次之。如将Granix计算在内，则Zarxio、Granix和Nivestym三个竞品的份额分别为47.8%、17.8%和11.5%。当前最低平均销售价格（来自Sandoz）已降至0.26美元/1mcg，相当于原研品价格的28%，几分执拗、退无可退的Neupogen多年来索性也不降价陪衬，成为了原研产品中的一股清流。
除Zarxio和Nivestym两个产品外，由Amneal负责销售的Releuko已于今年2月获批，预计将于第三季度进入市场，时隔四年之后成为非格司亭家族新的成员，Tanvex于2020年11月重新申报的BLA仍处于审评中，目前看后续已暂无其他以美国市场为目标的处于晚期的在研非格司亭生物类似药。
6. 聚乙二醇化非格司亭（PEG-filgrastim/PEG-GCSF）
千磨万击还坚劲，任尔东西南北风。时光吹散了年轻的影子，岁月带走了光阴的故事，二十载峥嵘旅程转瞬即逝、步履蹒跚间来到了那个似曾相识但又倍感陌生的十字路口，肩上的行囊日渐沉重、昔日的轻盈随风消逝，前进，那是光的方向，坚持，那是爱的梦想，你的眼中只有远方。
只有美国可以依靠的Neulasta在2021年依然没有柳暗花明，Onpro的临时续命距离最终的油尽灯枯似乎也并不遥远，6连降后的全球销售额以及悄然跌破20亿，随着美国市场接下来形势的江河日下，未来的日子将更加煎熬，大势已去的满目疮痍隐约已经映入眼帘。
Neulasta历年全球销售额一览
2021年Neulasta美国市场销售额降至15.14亿美元，依然稳定的占据着全球销售额的87%。市场总量进一步提升至130万支，其中目前只有原研品一家在售的自动注射器产品份额已经提升至49%，占据另外51%份额的预装注射器产品之争在Amgen与Viatris、Coherus、Sandoz和Pfizer四家公司之间展开，其中Coherus的二仿产品Undenyca占据了预装注射器产品份额中的38%，Neulasta以26%的份额紧随其后，首仿产品Viatris的Fulfila和Sandoz的三仿产品Ziextenzo份额均为17%，于2021年初最晚上市的Pfizer其产品Nyvepria份额仅有3%。将两种形式产品合并计算，生物类似药的份额已经由2018年刚进入市场时的1.3%提升至2021年的36.5%。
Zarxio于2015年进入市场前，Neupogen的美国市场销售额已经处于下滑状态，2014年销售额已经降至8.39亿，而在PEGGCSF的首仿产品Fulfila上市前，Neulasta的美国市场销售额高达39亿美元且还处于稳定上升的状态，加之还有自动注射器Onpro作为底牌，虽然两个产品均出自Amgen之手，在价格策略上却差异明显，比之在GCSF上“你低任你低”的倔强，Amgen在PEGGCSF上采取了“你低我也降”的步步紧随、以退为进的价格策略，从2022年第一季度的最新ASP价格来看，Neulasta与几家竞品几乎没有差异，其ASP价格（2021.33美元/支）与Sandoz的Ziextenzo并列最低。激烈的竞争拉动了市场价格的持续走低，当前最低市场价格相比首仿上市时Neulasta价格已经下降了54%，2021年份额最高的生物类似药Udenyca美国市场销售额为3.27亿，相比上年的4.76亿大幅下滑了31%，2022年第一季度的销售额仅为0.6亿美元，同比下滑28%。
在某种程度上，自动注射器产品逐渐成为未来的方向，以Coherus为首的多家生物类似药公司也针对自动注射器产品进行了开发与布局，其中进度最快的Coherus预计将于今年下半年申报FDA。除了在市销售的四个生物类似药产品外，Fresenius、Amneal和Lupin三家的产品已经处于FDA审评过程中，均有望于今年下半年获批后进入市场。此外Tanvex、DRL正在针对美国市场进行该产品临床，综上来看未来PEGGCSF极有可能与阿达木单抗一起成为10个生物类似药同台竞技的分子，开创一项新的历史。
7. 依那西普（Etanercept）
良将劲弩守要害之处，信臣精卒陈利兵而谁何。足智多谋、神机妙算，运筹帷幄之中，引无数英雄望洋兴叹；固若金汤、坚如磐石，决胜千里之外，叹各路豪杰无力回天。有一种痛苦叫做望穿秋水，有一种希望叫做静待花开。
2021年，“你中有我，我中有你”的诉讼艺术家Amgen又赢了，在上年成功阻击了Sandoz的第二波进攻后再次将抱有一丝希望的Samsung斩落马下，一样的招式、雷同的剧情，成功为Enbrel美国市场续命八年。运气也好，实力也罢，没有人能随随便便成功，宝剑锋从磨砺出，几分不甘、些许失落，亦余心之所善兮, 虽九死其犹未悔。2021年，Enbrel在美国市场受流通渠道相关政策措施变化影响在销量和药价上都出现了下滑，由Pfizer负责的欧洲市场在生物类似药的进一步渗透下也是雪上加霜，两线均受挫导致全球销售额相比上年下滑了刷新历史新低的15%，最终定格在56.5亿美元。
Enbrel历年全球销售额一览
2021年，Enbrel美国市场销售额降至43.52亿美元（-10.4%），占到了其全球销售额的77%，依然是Amgen当前的头号重磅产品，在Amgen全球销售额中占比为23%。美国市场整体销量下滑至653万支（-3.4%），92%来自于零售渠道，粉针产品占比已下降至不足2%。注射液产品包括了西林瓶、卡式瓶、预装注射器、自动注射笔四种包装形式，自动注射笔已经占到了65%的市场总量，普通预装式注射器和卡式瓶分别以20%和12%的份额紧随其后，普通西林瓶的份额已降至1%。
鉴于美国当前的专利障碍，已在欧盟和日本等全球多个市场实现上市的Lupin暂时已经不再计划进行美国申报，此前处于临床阶段的Coherus也已经停掉该项目，后续暂时已无其他新的潜在竞争对手在短期内寻求在美申报该产品。
8. 英夫利昔单抗（Infliximab）
一夫当关、万夫莫开，蜀道之难，难于上青天。侵略如火、不动如山，横刀立马，七进七出谁与争锋，寇可往，我亦可往，破釜沉舟，三尺轩辕誓斩楼兰。战旗偃，军鼓息，往事随风，前路漫漫几时还。
与Pfizer历时四年的不正当竞争诉讼大战终于在2021年画上了句号，一切似过眼云烟随风而去，一切又如初出茅庐重新启程，对手如影随形，争斗从未远去，鸣金收兵后的择期再战依然近在眼前。在流通渠道，J&J的360度无死角狙击有所收敛但余音犹存，看价格策略“你低我更低”的同步跟进不给对手丝毫喘息之机，将战斗进行到底的Remicade最终以亿美元的全球七连跌战绩告别了自己的2021，大势所趋之下锋芒有所收敛，但生命不息、战斗不止，卧榻之下，岂容他人酣睡？
Remicade历年全球销售额一览
2021年，Remicade美国市场销售额为22.55亿美元，在全球销售额中占比为57%，相比上年下滑了21%，英夫利昔单抗美国整体市场销售量增加到了908万支（+8.3%），在逐渐回暖的形势下，生物类似药已经将整体份额由2020年的15.8提升至27.4%，固然J&J有所收敛下的大环境已经明显改观，但政府层面的政策改变已经民众对RA类生物类似药的接受程度仍将制约着未来英夫利昔单抗生物类似药进一步渗透的效率。目前共有Pfizer/Inflectra、Organon/Renflexis以及Amgen/Avsola三家生物类似药在售，其中首仿产品Inflectra占据了18%的份额，2021年实现了3.85亿美元（+13%）的销售额，Renflexis和Avsola的销量份额占比分别为7.2%和2%。生物类似药于2016年进入市场后带动了整体市场价格的持续下滑，当前生物类似药最低ASP价格相比首仿上市时原研价格已经下降了56%，当前最低平均销售价格（来自J&J）已降至34.4美元/10mg，生物类似药最低平均销售价格（来自Pfizer）为36.5美元/10mg，相当于原研品价格的106%。
此前已经完成3期临床计划申报美国的日医工已经销声匿迹，后续暂时已无其他新的潜在竞争对手在短期内寻求在美申报该产品。
9. 阿法依伯汀/依泊汀α（Epoetin Alfa）
受任于败军之际，奉命于危难之间，开天辟地挥神斧，力挽狂澜展雄风，三十三载风雨兼程、殚精竭虑从未止步，热爱的力量穿越密布的荆棘，信念的光芒冲破无尽的黑暗，以梦为名，不负荣光。
生物类似药涉及分子产品中年龄最大的战士在风雨飘摇中又步履蹒跚的走过了新的一年，巅峰过后历经19年的持续衰退，Amgen的开山之作Epogen/Procrit其2021年全球销售额悄然来到了10亿美元，毫无悬念的一降再降已经云淡风轻，一代传奇的故事仍将继续书写，信仰永不落幕。
Epogen/Procrit历年全球销售额一览
2021年，阿法依伯汀美国市场销售额下降到了7.44亿美元（-15%），占到了全球销售额的74%，两个原研品牌产品Epogen（来自Amgen）和Procrit（来自J&J，Amgen授权）分别贡献了70%和30%。自Pfizer的生物类似药Retacrit于2018年底上市以来，一直未有新的生物类似药获批，过去一年该产品的美国市场整体销量微增至1010万支，Retacrit的市场份额进一步提升至46%，美国市场收入达到了3.44亿美元，相比上年提高了24%，占到了其全球销售额的78%。当前最低平均销售价格（来自Pfizer）已降至0.78美元/100units，与原研品价格基本持平。
暂时没有更多关于后续有计划在美国市场开发该产品生物类似药的其他公司的相关进展报道，两个原研品与一个生物类似药竞争的局面仍将继续维持下去。
10. 甘精胰岛素（Insulin Glargine）
少小离家老大回 乡音无改鬓毛衰。不觉春已逝，转眼夏伊始，昔日离家的懵懂少年几番辗转终于回到了熟悉的眼前，岁月的磨砺风干了脸上的棱角，风雨的洗礼抚平了内心的波澜，泪光浸润了眼角，那是滑过指尖的流年。
2020年3月23日，96个包括胰岛素、生长激素、卵磷脂、透明质酸酶在内的蛋白类产品按照BPCIA法案的规定由此前获批的化药NDA转换为生物药BLA，在生物产品定义进一步科学完善的同时与欧盟实现了接轨，此前胰岛素为代表的的一系列生物产品有家不能回的尴尬局面终被打破。光阴似箭，不知不觉中甘精胰岛素原研产品Lantus已经走过了20个春夏秋冬，欧美主战场早在几年前已经开始炮火连天，礼来于2014年和2015年以Abasaglar和Basaglar为商品名在欧美两大市场推出了甘精胰岛素的生物类似药，只是那时的Basaglar依然还是以505(b)(2)形式批准的化学药。此后欧美两大市场开始同步下滑，2021年Lantus全球销售额已降至24.9亿美元。
Lantus历年全球销售额一览
2021年，Lantus美国市场销售额为8.61亿美元（-7%），在全球销售额中占比为35%，美国市场甘精胰岛素注射液整体销量为1.16亿支，产品品牌类型比较繁杂，但从竞争看依然还是在礼来、Viatris和原研Sanofi三家之间展开。
美国市场甘精胰岛素注射液各产品信息一览
Sanofi在Lantus之外于2015年推出了升级版本Toujeo，又在今年5月由其负责销售授权仿制药的子公司Winthrop上市了非品牌版本，本质上几个版本都属于生物品牌新药范畴；Viatris的Semglee在去年胰岛素转为生物产品后以351(a)途径获批，其具有可互换资格的生物类似药于2021年7月获批，11月上市时同时推出了以Semglee为品牌的版本以及非品牌版本产品，两者均具有可互换资格，同时前述以351(a)途径获批的Semglee产品开始撤市退出舞台；礼来的同样于去年获批的甘精胰岛素生物类似药Rezvoglar不具有可互换资格，截止目前还未上市，旗下仍有此前以化药获批并于2020年完成转换的的Basaglar在售。
2021年，Sanofi依然占据着72%的市场份额，礼来和Viatris的份额分别为26%和2%。Viatris具有可互换资格的生物类似药于去年11月进入市场，无品牌版本，一包5支3毫升注射笔的WAC价格只有147.98美元，比Lantus的标价便宜65%，是迄今为止市场上批发采购成本最低的甘精胰岛素笔，而品牌药Semglee每包5支3毫升注射笔的WAC价格达到了404.04美元。只是略低于Lantus（5支425.31美元）的价格。通过推出同一产品的两个不同版本，Viatris致力于为付款人提供了在高价、高回扣产品或另一种低价、低回扣产品之间进行选择的机会，Sanofi和礼来也分别采取了降价措施加以应对，未来的竞争将更加激烈，需要引起Viatris注意的是其非品牌版本生物类似药产品上市以后已经出现过一次因缺失标签而被召回的经历。
Lannett和HEC合作的甘精胰岛素生物类似药已于今年3月份启动了在美国临床，预计最早于2023年申报BLA，Sandoz和Gan&Lee合作的该产品已经于去年10月份宣布完成欧美3期临床。Civica今年3月份宣布将与印度GeneSys Biologics合作共同开发甘精、赖脯和门冬三大胰岛素生物类似药，未来其将在美国进行注册、生产和独家销售。
11. 雷珠单抗（Ranibizumab）
清歌一曲梁尘起, 腰鼓百面春雷发。深邃的夜空中荡漾着皎洁的月光，七八个星天外，照亮了你的前行，黑夜给了你黑色眼睛，你却用它去寻找光明，青春的力量挥洒在浩瀚的宇宙，年轻的向往书写着崭新的故事，初心不忘、今朝起航、四溢芬芳、闪耀光芒。
诞生于16年前的雷珠单抗在2021年成功加入生物类似药分子大家庭，成为了崭新的一员，2014年后随着竞争对手Eylea的异军突起，雷珠单抗原研产品Lucentis在欧美两大市场的业绩开始出现起伏，价格优势明显的Avastin生物类似药进入市场后的标签外使用也极大地影响了Lucentis此前一直处于上升势头的销售。Lucentis此前的威胁均来自于来自同领域四面八方的各路竞品，由于生物类似药尚未进入市场产生同分子产品直接渗透的阻碍效应，Lucentis在欧美两线虽然略有波澜但始终没有崩盘。2021年Lucentis全球销售额来到36.47亿美元（+5%），负责美国市场销售的Roche和美国外其他市场销售的Novartis分别贡献了其中的41%和59%。
Lucentis历年全球销售额一览
2021年Lucentis美国市场销售额为14.87亿美元(-3.2%)，市场总量为128万支(+6%),几乎全部来源于医院渠道，预装注射器产品占到了总量的99%。0.5mg/0.05ml和0.3mg/0.05ml两个规格产品占比分别为78%和22%。2021年10月，Roche的另一雷珠单抗产品 Susvimo (100mg/ml)获得FDA批准，用于治疗湿性AMD，相比于每月注射一次的Lucentis， Susvimo 通过眼部植入物进行玻璃体内注射，只需每半年注射一次，极大地方便了患者，同时对于Riche应对生物类似药的竞争将起到十分重要的作用。
Samsung Bioepis的雷珠单抗生物类似药Byooviz于去年9月在美获批，成为美国以351(k)途径获批的第31个生物类似药以及首个眼科生物类似药，写下了历史性的一笔。Samsung Bioepis已经与Roche达成和解协议，最快将于今年6月份实现Byooviz的上市。今年1季度Lucentis最新的ASP价格为266美元/0.1mg。
除Byooviz已经获批待上市外，由Formycon研发、Bioeq申报、Coherus负责美国市场销售的雷珠单抗生物类似药FYB 201已经在2021年8月重新向FDA进行了申报，预计最快将于今年8月份获批，此前其BLA已于2019年12月申报，后因补充数据问题主动于2020年2月撤回了该BLA。由Xbrane研发、Bausch + Lomb负责美国市场销售的雷珠单抗生物类似药Xlucane™延迟至今年申报FDA。Lupin的LUBT010处于III期临床中，预计将于今年10月份结束。
未来展望
年年岁岁花相似，岁岁年年人不同，伴随着初夏的到来，2022年已经即将过半，时不我待的感慨之际回想起过去一年半的时间里美国生物类似药市场一次又一次接踵而至的突破时总会倍感温暖、充满力量。疫情肆虐如故、前路荆棘依然，但寒风中摇曳的胜利之光依稀传递着不屈的信念，夜空中散落的点点繁星努力指引着前进的方向，远方并不遥远，心怀向往、行者无疆。
在注册方面，新的生物类似药产品的临床和审评仍将会在一段时间里因为疫情的影响而出现延期滞后，FDA也在尝试通过一些非现场检查之外的其他工具和方法来对场地进行评估从而努力避免因此造成的检查无限期拖后，2022年至今已有两个产品获批，雷珠单抗生物类似药Byooviz也将引领下半年开始的上市热潮，加之去年因为检查被耽搁的多个产品，预计今年在产品获批和上市数量上都将超过略显囊中羞涩、的之前两年。
在流通方面，随着渠道各个环节对于生物类似药认识的逐渐加深和接受度的提高，生物类似药的进一步渗透仍将再过去两年突飞猛进的基础上继续并拓展到胰岛素和眼科两个新的领域，仍将受到付款方策略、政府政策以及教育培训效果等多个环节的影响，可互换资格产品Semglee接下来的表现将成为今年新的一大看点，在流通层面互换的实施效果在试水的同时也将为保险公司、PBM等渠道中的多方提供参考和策略制定的依据。目前生物类似药的高速渗透更多的还是体现在抗肿瘤领域，以今年即将上市的雷珠单抗为例，眼科领域对于生物类似药的熟悉度和认可度还比较匮乏，预计在产品上市初期渗透的速度会相对较慢，生物类似药生产商也将逐渐在未来通过更多的真实世界研究数据用于生物类似药的推广。
在竞争方面，随着针对单分子入市生物类似药数量的逐渐增多，原研公司在降价跟进尽可能减缓原有份额萎缩的同时会进一步通过对原产品处方、注射机制以及装置的改良提供给患者更多使用上的便捷和舒适度，在价格杠杆调节之外与生物类似药展开竞争，每半年注射一次的Byooviz、无需往返医院的Onpro自动注射器以及改变处方的100mg/ml阿达木单抗都是此类策略的典型代表。生物类似药在面临原研的上述阻挠时也会通过短期的降价和长期的同步策略跟进加以应对。
在研发方面，目前生物类似药研发涉及的大分子数量已经达到了40多个，涵盖了以抗肿瘤和自体免疫为代表的的多个治疗领域，针对以为代表的预计未来两年可以进入市场的第三波生物类似药的申报热潮即将到来，针对2030年左右可以进入市场的第四波生物类似药的研发也已经开启，成本、质量、产能等全方面的较量的前提仍将是速度为王，大型公司的离场和更多中型公司的加入将使得生物类似药的竞争更加胶着和复杂。
在政策方面，无论是签署的《促进生物仿制药教育法》和《确保创新法》等法案还是拜登旨在降低药价的一系列医保计划措施都表明了政府层面对于推动生物类似药快速发展的坚强决心，随着各州针对生物类似药可互换实施法律的进一步完善、FTC(联邦贸易委员)会打击不正当竞争力度的加强以及CMS(美国医疗保险和医疗补助服务中心)更多覆盖生物类似药政策的倾斜，生物类似药发展的大环境将更加友好。
注：本文数据主要参考自FDA官网、CMS官网、IQVIA Midas数据库、Cortellis数据库及各公司官网、财报
*声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。
