近日，Fate Therapeutics公司宣布，美国FDA已批准FT536的IND申请。FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的“即用型”嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法。

FT536表达一种特异性靶向I类主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）α3结构域的新型CAR。MICA和MICB属于应激蛋白，在许多实体瘤上高水平表达。而细胞毒性淋巴细胞，如NK细胞和CD8阳性T细胞，能识别并结合MICA/B的α1和α2结构域，激活强效的细胞毒性反应。然而，癌细胞经常通过MICA/B的α1和α2结构域的蛋白水解脱落（proteolytic shedding）来逃逸免疫细胞识别。此前研究发现，靶向MICA/B的α3结构域的抗体能够特异性地阻止MICA/B脱落，恢复NK细胞介导的免疫力。

▲FT536的组成结构（图片来源：Fate公司官网）

FT536还表达了一种新型高亲和力，不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受体，可增强抗体介导的细胞毒性作用。它还敲除了CD38的蛋白表达，从而在高氧化应激环境（如抑制性肿瘤微环境）中促进NK细胞持久性和功能。此外，它表达的IL-15受体融合蛋白（IL15RF）能够增强NK细胞的作用。

FT536的多中心1期临床试验旨在确定FT536的最大耐受剂量，并评估其作为单药疗法、以及分别与五种单克隆抗体联合用于治疗晚期实体瘤的安全性和临床活性。符合条件的肿瘤类型包括晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

“我们对为实体瘤患者带来一款潜在‘first-in-class’的NK细胞候选疗法方面的进展感到非常满意。MICA和MICB正在成为广泛的实体瘤中令人兴奋的癌症免疫疗法靶标，FT536代表了一种靶向这些应激诱导配体的新型治疗策略。”Fate总裁兼首席执行官Scott Wolchko先生表示，“MICA/B的α1和α2结构域的蛋白水解脱落被认为是常见的肿瘤逃逸机制，而我们的新型CAR设计独特地靶向MICA/B的α3结构域，已经显示出克服蛋白水解脱落、并恢复NK和T细胞介导的肿瘤免疫的潜力。”

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