据统计，2024年全球双抗市场规模达到130亿美元，其中中国药企康方生物的卡度尼利和依沃西单抗合计销售额预计超过3亿美元，引领肿瘤免疫双抗潮流。

而近日，康方生物再次将双抗应用拓展到了另一个爆款领域——自免领域。

康方生物宣布，其全球首创非肿瘤双特异性抗体IL-4Rα/ST2（AK139）IND获受理，剑指呼吸和皮肤自免疾病大市场。

挑战千亿市场

自身免疫性疾病是指机体免疫系统功能异常导致机体攻击自身组织的疾病。目前已知有100种不同类型的自身免疫性疾病，影响全球约7.6%～9.4%的人群。其中特应性皮炎、哮喘、COPD、银屑病等多病种发病人数过亿。而且这些疾病大多属于慢性病，患者用药时间长，存在巨大的需求空间。

近年来，随着对疾病的理解，靶向炎症细胞因子、受体和信号分子的大分子生物药发展迅猛，诞生了多款“超级重磅炸弹”，其中2024年销售额超过百亿美元的就有3个：DUPIXENT、SKYRIZI、STELARA。全球自免药物市场规模正快速增长，总规模超过千亿美元，已成为仅次于肿瘤的全球第二大药物市场。

全球自免药物市场规模（十亿美元）
图片来源：弗若斯特沙利文

在国内，经过多年积累后，国产自免新药也在2024年迎来了爆发，司普奇拜单抗、赛立奇单抗、夫那奇珠单抗接连获批上市，加入千亿美元市场竞争。

然而，传统生物制剂（如单抗药物）往往仅针对单一靶点（如IL-4Rα、IL-13或JAK通路），但自身免疫性疾病往往涉及复杂的免疫信号网络和多靶点异常。例如，特应性皮炎（AD）患者的免疫异常可能同时涉及IL-4、IL-13等细胞因子，单一靶向治疗无法完全阻断疾病进展。而且部分罕见或复杂自身免疫病还缺乏有效的治疗药物。因此开发下一代免疫治疗药物仍有很大的临床需求。

一箭双雕，结合两大黄金靶点

相较于作用于单一炎症通路的单抗药物，而AK139可同时靶向IL-4Rα和ST2，实现对IL-4/IL-13（Th2通路）和IL-33（Th1/Th2平衡调节）的双重阻断。且具有靶点协同效应。临床前研究表明，这种协同效应能更全面地抑制2型炎症反应，尤其适用于哮喘、特应性皮炎等由多通路驱动的慢性疾病。

IL-4Rα通路：IL-4、IL-13（拥有共同的受体IL-4Rα）主要参与2型辅助性T细胞（Th2）细胞介导的免疫反应，其介导的2型炎症通路在多种免疫功能中扮演着关键角色，尤其是在过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎中起着核心作用。

其中再生元和赛诺菲联合开发的DUPIXENT（度普利尤单抗）就是靶向此靶点的融合蛋白，该药已获批适应症涵盖特应性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）、结节性痒疹（PN）等多个皮肤和呼吸系统适应症，还在2024年获批成为首个治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的生物制剂。2024年，该药销售额达到141.5亿美元，成功登顶自免领域新“药王”。

此前康方生物也已开发了IL-4Rα单抗AK120，目前已进入Ⅱ/Ⅲ期临床。AK139作为康方生物非肿瘤领域的首款双抗药物，其中一个靶点也选择了IL-4Rα这一黄金靶点，能够高度特异性结合IL-4Rα，并阻断IL-4Rα与IL-4和IL-13结合及其介导的下游信号通路，同时靶向ST2通路，有望覆盖比“药王”更多的患者。

IL-33/ST2通路：白介素-33（IL-33）作为预警素，可与其特异性受体ST2结合，激活下游信号通路，导致呼吸心血管、肌肉骨骼等多系统炎症性疾病，在2型及非2型炎症中均起关键作用。研究表明，IL-33与其特异性受体ST2在多种自身免疫性疾病异常中表达，例如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎等呼吸和皮肤系统疾病。其中罗氏/安进的ST2单抗RG6149已启动针对COPD的Ⅲ期临床研究。

AK139可以特异性结合ST2，抑制IL-33介导的炎症反应。同时，临床前研究显示，AK139具有良好的双特异性抗原结合活性，在抑制炎症因子释放、组织炎症细胞浸润等指标中展现出显著优于IL-4或ST2单靶点抗体的协同效应。

目前全球尚无已上市或处于研发进程中的同时靶向IL-4Rα和IL-33/ST2通路的抗体药物，AK139有望成为呼吸和皮肤系统疾病的突破性疗法，成为下一代自免领域重磅炸弹药物。

康方的双抗王国

康方生物以肿瘤免疫双抗而成名，先是推出了全球首款PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗上市，又以50亿美金（5亿美金首付款）将PD-1/VEGF双抗依沃西单抗部分权益授权出海。而在去年5月，康方生物又宣布依沃西单抗头对头击败K药（帕博利珠单抗），掀起肿瘤免疫双抗研发热潮。

其HARMONi-2（AK112-303）研究数据表明，依沃西单抗单药对比K药一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），显著延长了患者无进展生存期（PFS），风险比（HR）显著优于预期。

凭借这两款双抗，康方生物在2023年首次实现盈利，2024年产品收入有望进一步增长。

而AK139的推进揭示了其进一步的雄心。

依托Tetrabody平台，康方已推动7款双抗进入临床，此前的双抗管线均聚焦在肿瘤领域，而AK139是康方在非肿瘤双抗领域的又一次突破。

图片来源：康方生物

目前，卡度尼利的年销售额已成功跨越十亿元大关，与此同时，依沃西亦顺利获批上市，并在国际舞台上展现出了非凡的风采，有力地构筑了康方在肿瘤双特异性抗体领域的坚固壁垒。而AK139获批临床，标志着康方双抗技术平台向慢性病领域拓展的关键一步，若AK139能够验证其在自身免疫性疾病领域的优势，康方生物在BigBiotech的征程上无疑将迈上一个崭新的台阶，实现更为辉煌的成就。